Il palazzo Piccolomini viene chiamato “delle Papesse” poiché fu commissionato dalle sorelle di papa Pio II. La prima notizia delle committenze di architettura riguarda, nel 1459, proprio la residenza della sorella Caterina, vedova di Bartolomeo Guglielmi. Dell’ascendenza familiare reca testimonianza il “patronimico” del palazzo detto “delle Papesse”, in parte ispirato al palazzo Medici in via Larga a Firenze, con il bugnato e i grandi portali a tutto sesto del piano terreno, mentre le bifore con gli archi a sesto acuto restano ancora in parte legate allo stile goticheggiante senese. Un discendente dei Piccolomini, l’arcivescovo Ascanio, ospitò a Palazzo delle Papesse Galileo Galilei, dopo la condanna da parte del Sant’Uffizio nel 1633. Durante la sua permanenza, lo scienziato si dedicò all’osservazione della Luna dalla loggia del Palazzo nel mese di agosto.